אסיא מדיקל > מחקרים ומאמרים > חיידקים במעי והסיכוי לפתח טרשת עורקים

חיידקים במעי והסיכוי לפתח טרשת עורקים

ד"ר אסנת רזיאל

מנהלת רפואית של אסיא בריאטריק – המרכז לטיפול בהשמנת יתר. מנתחת מנוסה ובכירה מומחית בניתוחים לטיפול בהשמנת יתר. בוגרת התמחות-על בניתוחי השמנת יתר בארה"ב… למידע נוסף »

שלח שאלה

תחומים חדשים ובוערים בתחום הביו- רפואה מעוררים לעיתים ספקות. קצת פחות מלפני עשור, הציעו החוקרים כי אוכלוסית החיידקים של המעי יכולה לתרום להשמנה. מאז, יוחס המיקרוביום להרבה מחלות רציניות, כולל טרשת עורקים, למרות שיש כמה ספקות בהקשר ליחס זה. כיצד יכולה אוכלוסית החיידקים של המעי להשפיע על התפתחות ומהלך של מחלה כלשהיא?

חיידקים במעי

הטיעון המרכזי הוא פשוט ומשכנע. לאדם יש בעצם שתי מערכות של גנים: הגנום האנושי והגנום של טרילויוני חיידקים החיים בגוף האדם.

הפיענוח המהיר של רצף חומצות הגרעין חשף עובדה מדהימה: הגנום של המיקרוביום (אוכלוסיית החיידיקים בגוף האדם) מכיל יותר מכפול 100 גנים מאשר הגנום האנושי. יתרה מכך, הגנום החיידקי הזה מייצר חלבונים, כולל: הורמונים, ניורוטרנסמיטורים (חלבונים האחראיים להעברת האות העצבי), וכאלו הקשורים לדלקת. חלבונים אלו יכולים לחדור למחזור הדם והלימפה ולהשפיע על הפיסיולוגיה של גוף האדם. כלומר, המיקרוביום אינו רק גנום נוסף, אלא הוא מעיין איבר אנדוקריני (מייצר הורמונים) נוסף.

קיימות עדויות נרחבות המצביעות על כך שאוכלוסית החיידקים של מעי יכולה להשפיע על התפתחות והתקדמות טרשת עורקים, הן על ידי השפעה על גורמי הסיכון למחלה והן על ידי השפעה ישירה על יצירה והתפתחות של נגעי טרשת העורקים (פלאקים).

אוכלוסיית חיידקי המעי וגורמי הסיכון של טרשת עורקים

כפי שצוין לעי"ל, אוכלוסיית חיידקיי המעי יכולה להשפיע על ההתפתחות גם של השמנת יתר וגם של סכרת מסוג 2, שתיהן מהוות גורמי סיכון להתפתחות של טרשת עורקים1.

השמנת יתר

זה לא הקלוריות שאנשים צורכים שמשפיעות של המשקל, אלו הקלוריות שאנשים מעכלים (שנספגות מן הקיבה). על ידי הגברה וצמצום כמויות מקורות האנרגיות הנעכלות, בעיקר מונוסכרידים (חד סוכרים) וחומצות שומן קצרות, משפיעים החיידקים על מספר הקלוריות שהאדם יספוג.

במחקר שנערך על זוגות תאומים (ברובם תאומים זהים) שאחד מהם היה שמן, הואכלו עכברים רזים בצואה של התאומים. הצואה מן התאומים השמנים גרמה לעכברים הרזים להשמין, ואילו צואה מן התאומים הרזים איפשרה לעכברים הרזים להישאר רזים. כאשר העכברים השמנים והרזים שוכנו יחד, ואכלו את הצואה האחד של השני, הפכו העכברים השמנים לרזים ואוכלוסיית החיידקים במעי שלהם דמתה לזו של העכברים הרזים (ולזו של התאומים הרזים).

סכרת מסוג 2

בנוסף של השפעת השמנת היתר על סכרת, אוכלוסית החיידקים של המעי גם כן משפיעה על הסיכון לפתח סכרת מסוג 2 בדרכים אחרות. לדוגמא, אוכלוסיית חיידקים שמייצרת באופן יחסי יותר אצטט (חומצת חומץ) ופחות בוטיראט מעלה את העמידות לאינסולין, ואת יצור החלבון גרלין – ghrelin (שמעודד תיאבון) על ידי הקיבה.

אוכלוסית החיידקים של המעי יכולה גם לקדם דלקת. כתוצאה מכך הופך להיות מחסום האפיתל של המעי לחדיר ("מעי דולף") לתוצרי חיידקים כגון רעלנים (אנדוטוקסינים) וכן מאפשר לחיידק להימלט מחלל המעי ולחדור למחזור הדם. כתוצאה מכך יש הפעלה מערכתית של מערכת החיסון שמגבירה את העמידות לאינסולין.

ממחקרים רבים עולה כי השפעות אלו על יצור חומצות שומן קצרות ועל דלקת, כפי שהודגם בבירור במחקרים במכרסמים, עשויים להיות תקפים גם לגבי האדם. במחקר שנערך אצל פרטים שסבלו מתסמונת מטבולית (metabolic syndrome) חוסלה אוכלוסיית חיידקי המעי. לאחר מכן, קיבלו המשתתפים במחקר באופן אקרעי עירוי קטן לתוך המעי שהכיל או צואה שלהם או צואה מתורמים רזים. התרומה מהאנשים הרזים העלתה את הרגישות לאינסולין אצל פרטים שקיבלו אותה, יחד עם עליה בכמות החיידקים המייצרים בוטיראט.

חילוף החומרים של השומנים

כולסטרול הוא המקור לייצור חומצות המרה בכבד. אוכלוסית החיידקים יכולה להוריד את קצב יצור חומצות המרה ועל ידי כך להעלות את רמת הכולסטרול מסוג LDL (low-density lipoprotein cholesterol) – " הכולסטרול הרע" שתפקידו להוביל כולסטרול מהכבד אל שאר רקמות הגוף2. כאשר יש עודף של כולסטרול בגוף, פעילות מוגברת של LDL עלולה לגרום ליצירת משקעים של כולסטרול מאחורי דפנות כלי הדם, וכך מתפתחת בהדרגה טרשת עורקים .

לחץ דם

מספר מחקרים הראו קשר בין אוכלוסית החיידקים במעי ליתר לחץ דם במכרסמים, על ידי השפעות של מערכת ה – angiotensin II, ועל ידי השפעה על יצירת חומצות שומן קצרות3. לאחרונה, דיווחו חוקרים שאוכלוסיית החיידקים יכולה להשפיע על הקשר בין תזונה עם רמות מלח גבוהות ויתר לחץ דם. הם מצאו שפרטים שונים ממיני חיידקי ה – Lactobacillus מגינים כנגד התפתחות של לחץ דם הן במכרסמים והן באנשים, וכי תזונה שיש בה רמות גבוהות של מלח מפחיתה את מספר החיידקים הללו בקרב אוכלוסיית חיידקיי המעי4.

אוכלוסיית החיידקים והפלאקים (לוחיות) של טרשת העורקים

דלקת

הפעלה של התגובה החיסונית המולדת (innate immune response), גם בתוך וגם מסביב לפלאקים (כגון ברקמה השומנית האפיקרדיאלית) והן כתגובה מערכתית – כנראה מעודדת את היווצרות הפלאק ואת הזזתו ממקומו. כאשר אוכלוסיית חיידקיי המעי מעוררת דלקת ברמה נמוכה במעי, זה מאפשר לחיידקים ותוצריהם לחדור אל מערכת הדם והלימפה ולגרום לדלקת מערכתית כרונית. בנוסף לכך, מחקרים מדווחים על הימצאות חומר גנטי (DNA) חיידקי בתוך הפלאק עצמו, שגם כן יכול לעורר דלקת בתוך הפלאק.

תיפקוד האנדותליאל (רקמת תאים המרפדת את פני השטח הפנימיים של כלי הדם והלימפה)

אוכלוסיית החיידקים במעי ובפה יכולה להשפיע על מערך העברת האותות של תחמוצת החנקן (nitric oxide), ועל יצירת גז של מימן גופריתי (hydrogen sulfide). שניהם משפיעים על הרפיית השרירים החלקים בכלי הדם, שיש להם חשיבות מירבית במהלך תסמונת כלילית חריפה (acute coronary syndrome).

Trimethylamine/Trimethylamine N-oxide

הן בבני אדם והן במכרסמים, אנזימים של אוכלוסית החיידקים במעי הופכיםcholine ו – l-carnitine המצויים במזון לגז נדיף הקרויtrimethylamine – TMA. גז זה עובר דרך השער הפורטלי אל הכבד, שבו הוא נהפך ל – trimethylamine N-oxide (TMAO)5.

TMAO מגביר את תגובת ופעילות טסיות הדם ויצירת תאי קצף בתוך הפלאק עצמו. הוא גם מעודד שחרור של חלבוני דלקת שונים כגון: interleukin 6, cyclooxygenase 2, E-selectin ו – intercellular adhesion molecule 1. יחסי גומלין אילו מבוקרים על ידי גורם השיעתוק nuclear factor kappa-light-chain-enhancer שמקורו מתאיB משופעלים והוא בעל תפקיד חשוב בתזמון דלקת6. טיפול באנטיביוטיקה שמחסל חלק ניכר מאוכלוסיית החיידקים במעי מוריד באופן ניכר גם את רמת ה – TMAO בדם5.

במחקר שכלל יותר מ – 4000 חולים שעברו צילום אנגיוגרפיה כלילית (coronary angiography), נמצא כי לאחר שקלול כל גורמי הסיכון שיעור האירועים הלבביים וכלי דם היו באופן משמעותי גבוהים יותר (HR– של כ – 1.5) בקרב חולים שהיו להם רמות גבוהות של TMAO בדם בהשוואה לאלו שהיו להם רמות נמוכות5. בסקירה שיטתית שכללה 19 מחקרים פרוספקטיביים נמצא כי רמות גבוהות של TMAO ושל החומרים ממנו הוא מיוצר (l-carnitine, choline או betaine) היו כולן קשורות לעלייה משמעותית בסיכון היחסי להתרחשות של אירועים לבבים וכליליים, בהשוואה לרמות נמוכות, לאחר שקלול של סיכונים רגילים להתרחשות אירועים אלו7.

האם יתכן כי הקשר בין TMA/TMAO לטרשת העורקים הוא סיבתי? במכרסמים, יצירתTMA על ידי אוכלוסיית החיידקים של המעי עוכבה על ידי מוליקולה קטנה (3,3-dimethyl-1-butanol) שהוספה למי השתייה. הטיפול הוריד באופן ניכר את רמות ה – TMAO וגם מנע יצירת תאי קצף על ידי מאקרופאגים וכן התקדמות של יצירת הפלאק של טרשת העורקים, מבלי לגרום לרעילות8.

הסתייגויות

למרות קיום הוכחות משמעותיות לכך שיתכן ולאוכלוסיית החיידקים במעי יש תפקיד חשוב בהתחלת יצירת טרשת העורקים ובהתקדמותה, קיימות גם ספקות. ראשית, מרבית ההוכחות מקורן ממודלים של בעלי חיים, כאשר המודלים של טרשת העורקים בבעלי חיים אינם משקפים במספר מובנים את אופי המחלה בבני אדם. לדוגמא: במודל עכברי הנחשב די קרוב למחלה בבני אדם, כעכברים נטולי apolipoprotein (apolipoprotein E knockout mouse) שבפלאקים שלהם נמצאים ליפפרוטאינים מחומצנים- לא נצפתה התופעה של קריעת הפלאק ממקומו וחדירתו לזרם הדם.

שנית, לא כל ההוכחות המפרסמות תואמות להשערה שרמות גבוהות של TMAO בדם מהוות גורם סיכון חשוב ליצירת טרשת עורקים. לדוגמא, רמות גבוהות של TMAO מצויות בדגים, אבל עדין צריכה של דגים נחשבת כמגינה בפני טרשת עורקים. כמו כן, מחקר שנערך על אוגרים מצא כי רמות TMAO קשורות בצורה הפוכה עם תחליף מולקולרי שיוצר atheroma ( סוג נוסף של פלאק שיכול להיווצר בדופן כלי הדם). קיים גם פרדוקס ה – carnitine: אספקת l-carnitine לעכברים זכרים הביא ליצירה פחותה של פלאקים ולפלאקים קטנים יותר בבסיס אבי העורקים.

בנוסף, בעוד שאוכלוסיית החיידקים נחקרה בצורה מקיפה בטרשת העורקים, מעט מאד ידוע בהקשר של וירוסים. זה יכול להיות חשוב בהתחשב בתגליות אחרונות שהוירוסים במעיים (בעיקר באקטריופאג'ים שיכולים להיות בכל מקום), כמו חיידקים, מסוגלים לייצר הורמונים שמשפיעים על הפיסיולוגיה של בני האדם.

השלכות טיפוליות

מחקרים מציעים שהעובדה שאוכלוסיית החיידקים יכולה להוות גורם סיכון להתפתחות טרשת העורקים שניתן לשנותו, מעלה את התקווה למציאת טיפולים יעילים, כגון: פרוביוטיקה (מזון ותוספי מזון המכילים חיידקים ידידותיים התורמים לאיזון החיידקים המזיקים במעיים ובפה) או פְּרֵביוטיקה (חומרים טבעיים המצויים במזונות מסוימים ותורמים לריבוי החיידקים הידידותיים במעיים), אנטיביוטיקות, או מוליקולות קטנות שפועלות על האנזימים של החיידקים. בכל מקרה, תהליך הבנת מערך המיקרוביום הוא רק בתחילתו והיום שבו יהיו טיפולים יעילים המבוססים על המיקרוביום הינו רחוק. בנקודה זו, המסקנה העיקרית הנובעת מהמחקרים היא שהתבטאות המחלה היא תוצאה של קשר מתמיד בין הגנום ההומני וגורמים סביבתיים (כולל הגנום החיידקי)9.

מסקנות

ממציאים וחושפי תגליות לעיתים קרובות נכשלים ביכולתם להעריך את עוצמת התגלית שלהם. כאשר ואן-לווינהוק בנה את המיקרוסקופ שלו וגילה כי אגם מים היה " משהו חי…..בעלי חיים רב-גוניים", הוא לא תיאר לעצמו שיתכן כי ליצורים כאלו יהיה תפקיד בגרימת מחלה10. כאשר, יותר ממאה שנים מאוחר יותר, פסטר, קוך וחוקרים אחרים גילו מספר חיידקים שאכן גרמו למחלה, הם לא תיארו לעצמם שהחיידקים המצויים בגוף האדם הם יותר מאשר טפילים הנסמכים על גוף האדם לתזונתם. בניגוד לכך, כיום מקובל שחיידקים אלו המצויים בגוף האדם הם בעלי השפעה מרובה על בריאותו. באיזו עוצמה? כנראה גם היום קשה לנו לדמיין.

מרכז לטיפול בהשמנת יתר

אסיא בריאטריק, המרכז הרפואי לטיפול בהשמנת יתר, הוקם בשנת 2005 לאור העלייה הדרמטית במימדי ההשמנה בישראל. זאת, במטרה להעניק טיפול אישי ומקצועי למטופלים, שסובלים מהשמנת יתר, וללוותם לטווח ארוך תוך הכוונה בתהליך הירידה במשקל ובהתמודדות על שמירתו. הגישה הרב תחומית לטיפול בהשמנת יתר באסיא בריאטריק הביא לארץ את הגישה הרב תחומית לטיפול בהשמנת יתר, ואת התפיסה לפיה הטיפול בהשמנת יתר קיצונית ייעשה תמיד תוך שילוב מומחים מהתחומים השונים. אנו מאמינים כי ניתן לשפר את איכות החיים והבריאות של המטופלים שלנו, תוך בניית מעגל תומך ופתרון אישי רב תחומי לכל מטופל…. למידע נוסף »

מחקרים דומים